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新型医用高分子材料--聚乳酸

 

新型医用高分子材料--聚乳酸

 

广州市弘健生物医用制品科技有限公司

 

 

一、         前言

人类对医用高分子材料的渴望与追求由来已久。医药界对高分子材料的要求非常严格,尤其对进入人体的高分子材料的要求更为苛刻。它不仅要求材料要有良好的物理化学性能,而且要求良好的生物医学性能,与人体组织的相容性良好,不引起周围组织炎症和排异效应等机体反应;与血液接触不引起凝固;无致癌性,不发生变态反应;在修复组织和器官、骨骼时,还要有相当的机械强度和耐久性;要经得起各种消毒处理而不变质;要有较好的成型加工性等。

   早在1932年美国著名高分子化学家W.H.Carothers就曾对聚乳酸做过报道。在那以后的近四十年间,由于一直未得到有强度的产品,并未引起人们的注意。到了七十年代,它在人体内的易分解性和分解产物的高度安全性得到确认以后,才有人开始在医疗上寻找它的用途。进入八十年代以来,随着高分子量聚乳酸的出现,特别是不含金属催化剂的高分子量产品的制造成功;更引起了人们的极大关注。八十年代未到九十年代初,经过聚合工艺的改进和共聚改性技术的采用,聚乳酸材料的性能得到了进一步提高和完善,在医疗领域的应用也就有了很大的进展。

二、         乳酸

乳酸(LA),学名叫2羟基丙酸,是合成聚乳酸(PLA)的单体。它广泛分布于自然界中,在大多数动植物体内以游离状态存在。纯净的乳酸为无色结晶体,分子式为C3H5O3,分子量90.08,熔点180C,沸点122℃,极易吸潮。通常乳酸为无色或浅黄色的粘稠性液体,几乎无嗅味,可溶于水、乙醇、乙醚、丙酮,不溶于氯仿、石油醚、二硫化碳等。

   乳酸分子中含有一个不对称碳原子,存在着两种光学异构体,左旋乳酸(L-乳酸)和右旋乳酸(D-乳酸);若将这两者等量混合,就得到外消旋乳酸(DL-乳酸)。由于其分子中同具有羟基和羟基两个宫能团,富于反应活性,对人体无毒,易被生物体分解吸收;在适当条件下容易脱水缩合成聚乳酸。

三、         聚乳酸的性质

基本性质

  乳酸具有旋光活性,聚乳酸也存在聚-D-乳酸、聚-L-乳酸和聚-DL-乳酸等几种。这些聚乳酸的基本性质如表1所示。

聚乳酸的基本物化性质

 

项目

聚乳酸(PLA

-D-乳酸

-L-乳酸

-DL-乳酸

溶解性

可溶于二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷等,不溶于脂肪烃、乙醇、乙醚等。

固体结构

熔点(℃)

热分解温度(℃)

水解性(37℃生理盐水中的强力减半时间d

结晶性

180

200

120-180

结晶性

180

200

120-180

非结晶性

——

200

69-90

由表可知,在物性上,聚-D-乳酸和聚-L-乳酸很相似,而聚-DL-乳酸则有较大的不同;前两者都是晶体,后者则为非晶体;虽三者都能溶于二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷等广范围的有机溶剂但后者则更易溶解。

  对于热来说,各种聚乳酸都不很稳定,热分解起始温度均在200左右。在37生理食盐水中都会慢慢分解,其拉伸强度的半衰期;前两者均为120-180天,而后者仅60-90天。

  各种聚乳酸的强度和热稳定性都随分子量的增大而提高。当分子量为1000时,在生理食盐水中浸泡2周即可分解,没什么强度,也无实用价值,当分子量提高到10万以上时,就不易分解了,材料也有了一定强度,当分子量进一步提高到100万以上后,即使放置在空气中1年以上,也不会有什么变化,材料强度大为提高,可与聚苯乙烯媲美。

在过去的20年中发现的可生物降解高聚物大多都含有可水解的化学键,如酯、酸酐、碳酸酯,酰胺、脲和氨基甲酸乙酯的主链中都具有这类化学键,聚乳酸(PLA)是聚酯类可生物降解高聚物中的一种,因其具有突出的生物相容性和在物理、化学和生物性能上的多功能性尤其引人注意,可在治疗牙周骨组织缺损,引导骨再生(GBR)等组织工程中起重要的支架作用。

PLA的最大优点是它在诸如体液的水性环境中能靠酯键的简单水解而进行降解,而且降解的最终产物能够为人体代谢生成二氧化碳和水而排出体外,这种新陈代谢过程已为25年前在豚鼠和老鼠中植入14C标记的PLA试样的实验结果所证实。

体内降解机理:

最初阶段PLA发生的是不均匀水解降解,并且由于材料内部存在较强的自加速效应,内部的降解速度要比表面快。PLA的水解是个复杂的过程,主要包括4个现象:吸水、酯键的断裂、可溶性齐聚物的扩散和碎片的溶解,这些现象依赖于材料形态、化学组成、结构、分子量、材料尺寸、材料中反应性化合物的分布、降解环境的性质等诸多因素。

由于聚乳酸只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有很大的局限性,人们开始加强对PLA的各种共聚物及共混物的研究,以期得到在一定时间范围内速度可控的生物降解性材料。

P.Robert对高分子量PLA(PLA50P)和低分子量PLA(PLA50p)共混物膜的体内降解性能作了研究,发现纯高分子量PLA膜的吸收过程最慢,随着低分子量齐聚物含量的增加,降解速度加快。PLA50p增加降解速度是因为增加了可以加速主链酯键断裂的羟基含苞欲放量,体外实验表明PLA50p含量越高,降解越快。目前的体内实验结果也证实了这一点。Magnusson等在动物模型上使用PLA膜进行诱导组织再生(GTR)研究,认为60d降解时间已经足够。用于GTR的可吸收性生物膜的理想降解时间估计在50-60d。这样的降解速度可以通过调整高分子量PLA与低分子量PLA的比例而轻易达到。

Cutright等人、Suming Li等分别对PLAPGA(聚羟基乙酸)、PCL(聚ε-已内酯)的共聚物及均聚物的体内降解性质作了系统的研究,发现可以通过调节LAGACL的比例来调节降解速度。如乳酸和羟基乙酸的共聚物PLGA的降解速度。如乳酸和羟基乙酸的共聚物PLGA的降解时间为4-8wk,介于PLAPGA之间,所以PLGA可作为外科手术材料,如治疗牙周缺损的膜材料,并能在骨再生等组织工程中起重要的支架作用,还能用作药物释放体系。聚合物霉烂的形态(非晶态和部分结晶)对PLA的降解起着重要影响。

Suming LiPLA形态对降解的影响作了研究,发现PLA可生物吸收体系的降解对温度变化有很强的依赖性。PLA的形态对于药物控释体系的研究显得尤为重要。有文献报道结晶PLA微球表面粗糙、表面积大、药物释放快,而非晶态PLA微球则恰与之相反,因而更适用于长效药物释放。不同的合成方式会改变高聚物的分子特征,如分子量、分子量分布、端基性质、LA的构型及主链结构,这些特征会极大地影响到聚合物的物理化学性能,尤其是降解性能。

在最初阶段,PLA的降解主要是在非晶态区域发生无规和自加速水解;随后,剩下的高结晶PLA降解速度明显减慢;在再后的阶段,降解进行得更为完全,有小的碎片从植人物上脱落并被巨噬细胞的吞噬作用和可能出现的异物巨噬细胞的溶解作用所除去。

四、DL-聚乳酸的毒性试验

急性毒性试验表明,PLA水提取液或微球对小鼠,无论是经口或皮下注射,LD50均在10g/kg以上,属实际无毒级.PLA无体外溶血作用,对豚鼠无致敏作用,对大鼠肌肉无刺激性.

国内伏晓秋等利用小鼠进行小鼠淋巴细胞微核试验、细胞毒性试验证实小鼠外周血淋巴细胞微核率、核变形率、骨髓细胞微核率及和变形率均在正常范围,且无细胞毒性。

 

参考文献

1伏晓敏、乐俊仪,聚乳酸和乳酸乙醇酸的致突变性研究,现代应用药学,199085-8

2、焦捷军、金爱华、陶沁、陶傅萍、张寅恭,DL-聚乳酸的毒性试验,浙江省医学科学院报199137-38

3、刘建伟、赵强、万昌秀,医用聚乳酸体内降解机理及应用研究进展,航天医学与医学工程,20018309-312

4、敬松,一种新型医用高分子聚乳酸,四川化工,19942),38-42

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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